Ученые нашли способ защитить сердце после инфаркта

После перенесенного инфаркта клетки сердечной мышцы могут продолжать гибнуть даже после восстановления нормального кровообращения. Американские ученые обнаружили, что предотвратить повреждение миокарда можно за счет увеличения уровня крошечной макромолекулы, которая участвует в формировании сердечных клеток.

В ходе недавнего исследования, смоделировав ситуацию ишемического и реперфузионного повреждения миокарда у мышей, они выяснили, что риск гибели сердечной мышцы можно снизить на 40%, введя в нее искусственный аналог одной из микроРНК – под названием miR322. Отчет о своей работе ученые представили в авторитетном научном издании Journal of Molecular and Cellular Cardiology.

«Известно, что максимально высокими уровни miR322 бывают на стадии эмбрионального развития, когда она стимулирует стволовые клетки преобразовываться в мышечные клетки сердца. В миокарде взрослого человека она обычно присутствует в низких, базальных концентрациях, и какова ее функция – до конца непонятно», – рассказывает ведущий автор исследования доктор Яолянь Танг, научный сотрудник Центра сердечно-сосудистых заболеваний и медицинского колледжа университета штата Джорджия.

Он и его коллеги искали эффективные способы защитить сердце от дополнительных повреждений после инфаркта. Ученые провели высокоскоростной анализ всех микроРНК, которые помогают в регулировании функций генов, и обнаружили, что miR322 была единственной, чей уровень резко сократился после восстановления кровообращения в тканях сердца. После этого исследователи принялись искать источник этой макромолекулы в миокарде взрослого человека – им оказались эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды. Заодно они нашли ее главную мишень.

В рамках своего эксперимента они вызвали закупорку левой коронарной артерии у мышей, которую поддерживали в течение 45 минут, после чего восстановили нормальное кровообращение. Таким образом, они хотели проследить что происходит, когда человек переживает инфаркт, а затем получает лечение. Во время ишемии – когда происходит сердечный приступ – они зафиксировали существенное снижение уровней miR322, которые восстановились после возобновления поступления крови и кислорода, но на следующий день снова резко упали. Минимального значения они достигли через неделю.

Когда они ввели мышам искусственный аналог этой микроРНК, то увидели, что уровни протектора сердечных клеток Notch 1 значительно выросли, в то время как концентрация промотора клеточного самоубийства FBXW7 существенно снизилась – в результате повреждение сердца удалось остановить.

Затем грызунам ввели и аналог miR322, и плазмиду FBXW7 (плазмида это маленькая молекула ДНК, которая может быть использована для повышения активности конкретного гена), уровни Notch 1 упали, вследствие чего повреждение клеток миокарда продолжилось. Это указывает на то, что FBXW7 является прямой мишенью для miR322.

«Нам еще предстоит выяснить, сможет ли этот подход обеспечить защиту сердца в долгосрочной перспективе, но в краткосрочной введение достаточного количества этой микроРНК совершенно точно позволяет защитить миокард от реперфузионного повреждения», – говорит доктор Танг.

По его словам, несмотря на то, что период полураспада miR322 составляет всего несколько секунд и синтез ее аналога обходится довольно дорого, в будущем ее, по всей вероятности, можно будет использовать в первые часы после инфаркта, чтобы уменьшить ущерб для сердца. Большим терапевтическим преимуществом miR322 является ее крошечный размер, что позволяет ей легко проникать в клетки сердца. Вместе с тем, идеальным вариантом будет, если ученые смогут найти естественный способ повышать содержание этой микроРНК в сердечных тканях, чем они сейчас и занимаются.

Избавить клетки от стресса

Сердечнососудистые заболевания остаются главной причиной смерти во всем мире. Основной проблемой при этом является нарушение кровоснабжения сердца, или ишемия, которую вызывает закупорка коронарного сосуда. Однако меры по разблокировке закупоренных артерий, включая процедуру аортокоронарного шунтирования и ангиопластику, может привести к повторной стабилизации, что в свою очередь может спровоцировать повреждение сердечной мышцы, едва ли не идентичное по объему тому, которое происходит во время самого приступа.

Может показаться странным, что восстановление снабжения сердца кровью, богатой кислородом и питательными веществами, которые критические важны для его выживания, способно привести к повреждениям. Как поясняет доктор Танг, это еще один переходный период, и он сопряжен с рядом рисков. Когда уровень кислорода падает, скорость метаболизма в сердечных клетках снижается, чтобы сократить их потребности. Примерно то же происходит при охлаждении тела в ходе операции на сердце.

«Клетки сердца довольно хрупкие, и когда их снабжение кислородом восстанавливается, им приходится возвращаться к прежней скорости обмена веществ, – говорит ученый. – Многие из них просто не могут приспособиться к быстрым переменам и умирают».

Состояние ишемии также стимулирует выработку и активацию множества факторов и клеток, которые провоцируют воспаление, чтобы защитить от инфекций и удалить поврежденные участки из умирающих клеток. В таких условиях вырабатывается много свободных радикалов, нестабильных атомов, которые способны причинить еще больше вреда клеткам сердца. «Поэтому многие пациенты умирают не от ишемии, а от последующего реперфузионного повреждения миокарда», – поясняет доктор Танг.

Передача сигналов Notch 1 является одним из методов защиты сердца от окислительного стресса, который может предотвратить самоубийство клетки, что создает прямой конфликт с FBXW7, основная функция которого – помечать поврежденные клетки для их последующей утилизации. В этом случае FBXW7 изменяет активность Notch 1, нарушая его работу.

FBXW7 называют ферментом белка убиквитина, поскольку он добавляет его крошечную молекулу к другим белкам, помечая их таким образом для дальнейшей отправки в «мусор». «Это плохой фермент, – говорит доктор Танг. – В данной ситуации, влияя на Notch 1, он повышает уровни FBXW7, вследствие чего концентрация miR322 снижается. Между ними не просто существует взаимосвязь. В действительности miR322 регулирует деятельность FBXW7, физически связываясь с ним, чтобы остановить его деструктивную работу. Когда ишемия снижает содержание этой микроРНК, FBXW7 остается без контроля, в результате чего он начинает активнее метить и уничтожать клетки».

Ранее было доказано, что сверхэкспрессия miR322, которая повышает активность Notch 1, оказывает похожее защитное действие в головном мозге, где ишемический инсульт имеет почти такой же эффект, как сердечный приступ. Ее обнаруживали после ишемии, но откуда она появлялась и в чем заключалась ее функция, оставалось неизвестным.