Яд морского моллюска поможет в создании новых лекарств от болезней сердца

Израильские ученые открыли ранее неизвестный механизм действия яда морского моллюска, который может быть использован при создании новых и усовершенствовании существующих препаратов против аритмии и высокого артериального давления.

В исследовании, опубликованном в американском издании Proceedings of the National Academy of Sciences, специалисты научно-исследовательского Института им. Вейцмана рассказали, что обнаруженный механизм касается блокировки калиевых каналов в клетках. Он может объяснить некоторые побочные эффекты препаратов – блокаторов этих каналов, и привести к появлению новых, более действенных и безопасных лекарств.

Большие разноцветные раковины моллюска-конуса являются домом для чрезвычайно ядовитого, а потому смертельно опасного хищника, который с поразительной точностью и скоростью убивает мелкую рыбу, червей и другую добычу. Его яд, представляющий собой смесь из сотни различных токсинов, почти мгновенно парализует жертву.

«Некоторые компоненты яда морского конуса смертельны для насекомых, но безопасны для млекопитающих, – говорит доктор Ижар Карбат из департамента биомолекулярных исследований. – Поэтому первоначальной целью нашей работы было попытаться использовать эти компоненты для разработки природных пестицидов, которые бы убивали вредителей, не причиняя вреда людям. Но все зашло гораздо дальше».

Токсины, входящие в состав яда многих ядовитых организмов, парализуют жертву, закупоривая отверстие калиевых каналов – важных клеточных структур, которые управляют ионными потоками, проходящими через мембраны клеток. Эти каналы, представляющие собой заполненные водой поры, проницаемые для определенных ионов, регулируют множество физиологических функций клетки, в том числе контролируют передачу нейронных сигналов, сокращение сердечной и скелетной мускулатуры. Иными словами, они обеспечивают обмен клетки с окружающей средой, с них начинаются и ими поддерживаются процессы возбуждения и торможения в нервной системе и мышцах.

В основе действия некоторых лекарственных препаратов, блокирующих калиевые каналы, – в том числе тех, которые назначают для нормализации артериального давления и частоты сердечных сокращений, – лежит тот же механизм, известный как «пробка в бутылке». Поэтому, когда доктор Карбат и его коллеги начали изучать яд морской улитки-конуса, первым делом они решили проверить, как он работает: как «пробка» или иначе.

В ходе лабораторных экспериментов ученые получили кристаллы из ключевых токсинов яда морского моллюска и расшифровали сформированную ими трехмерную структуру. Затем они использовали метод электрофизиологического исследования сердца, с помощью которого оценили функциональность каналов и определили мутации, дающие представление об особенностях взаимодействии токсинов и канальных белков.

Результаты показали, что яды взаимодействуют с элементами на внешней поверхности канала, а не с его порами, непосредственно обеспечивающими проницаемость ионов, которые образованы четырьмя симметричными элементами.

После этого исследователи выполнили компьютерное моделирование с использованием продвинутых версий метода молекулярной динамики, который позволил им изучить взаимодействие между ядом и белковыми каналами на уровне отдельных атомов. «Одним из преимуществ этого метода является то, что он раскрывает местоположение не только белковых элементов, но и отдельных молекул воды и ионов», – объясняет доктор Карбат.

Моделирование показало, что взаимодействие между аминокислотами токсинов и белков калиевого канала изменяет водородные связи внутри последнего таким образом, что это усиливает поток воды вокруг его поры. Усиленный поток, в свою очередь, приводит к сужению поры, препятствуя переносу ионов калия в клетку и из нее. Другими словами, канал прекращает функционировать, и поток ионов калия блокируется – но не той самой «пробкой в ​​бутылке», а ранее неизвестным механизмом, воздействующим на внешнюю поверхность поры канала.

Это открытие проливает новый свет на особенности функционирования калиевых каналов. К примеру, было известно, что они могут прекратить работу в результате продолжительного пребывания в открытом состоянии и увеличенного потока ионов, что приводит к их коллапсу. Этот процесс называют медленной инактивацией, но механизм, лежащий в его основе, до сих пор был неизвестен. Результаты нового исследования демонстрируют, что медленную инактивацию, по всей вероятности, вызывают усиленное движение воды и провоцируемые им изменения на внешней поверхности поры канала.

Кроме того, открытие израильских специалистов дает ценную информацию для разработки новых лекарств. Вооружившись новыми знаниями, ученые смогут  проверить, являются ли некоторые побочные эффекты, вызванные препаратами, блокирующими калиевые каналы, следствием структурных изменений, схожих с теми, которые вызывает действие токсинов морского моллюска. Впоследствии это может указать на способы избежать этих нежелательных побочных реакций.

Пора калиевого канала оставалась неизменной в ходе всей эволюции, то есть она имеет одинаковые состав и структуру в разных организмах и в разных типах клеток, что означает, что лекарство, действующее путем блокирования этой поры, может воздействовать на все эти типы клеток в тканях мозга, мышц и почек. Белковые участки внешней поверхности канала, удаленные от поры, напротив, сильно отличаются у разных типов клеток и тканей, и благодаря этому могут стать новой мишенью для лекарств.

«Если низкомолекулярные лекарственные препараты действуют, изменяя структуру внешней поверхности канала за счет разрушения его поры, вполне возможно использовать в качестве мишени особые подклассы каналов, которые избирательно экспрессируются в конкретных клетках. Это, в свою очередь может помочь уменьшить побочные эффекты», – заключает доктор Карбат.