Исследователи обнаружили механизм, инициирующий рак простаты

Исследователи из Университета Мичигана, Центра рака Роджела, обнаружили ключевую причину, по которой обычно нормальный белок дает сбой и способствует развитию рака простаты.

Оказалось, что белок NSD2 играет ключевую роль в этом процессе, изменяя функцию андрогенового рецептора – одного из основных регуляторов роста простаты. Патологическое взаимодействие этих двух молекул приводит к неконтролируемому делению клеток и, как следствие, к развитию рака. 

Публикация в авторитетном научном журнале Nature Genetics свидетельствует о значимости данного открытия и открывает новые горизонты для разработки эффективных методов терапии этого распространенного заболевания. 

Подробнее об исследовании

Результаты проливают свет на ранее непонятное явление. Нормальная функция андрогенового рецептора заключается в определении развития простаты. Он говорит клеткам перестать расти и поддерживать нормальную простату. Но при раке андрогеновый рецептор делает противоположное: он говорит клеткам продолжать расти и стимулировать развитие рака.

«Наше исследование является одним из первых молекулярных объяснений этой функциональной двойственности андрогенового рецептора. NSD2 является специфическим для рака сотрудником андрогенового рецептора, который по сути перенастраивает его активность для поддержки развития рака простаты», – говорит Абиджит Паролия, доктор философии, первый автор исследования, стипендиат Роджела и доцент патологии в Мичиганском университете.

Исследователи начали с скрининга CRISPR для поиска кофакторов, участвующих в андрогенном рецепторе и раке простаты. Они изучили энхансосому, комплекс из нескольких белков, включая факторы транскрипции и другие эпигенетические факторы, которые собираются на ДНК в определенных местах, чтобы управлять экспрессией генов. Это сравнивалось с так называемым нео-энхансосомой. Это аналогичный механизм, но вызывающие рак факторы транскрипции проникают внутрь, перестраивают тщательную сборку и управляют экспрессией программ, вызывающих рак.

Андрогеновый рецептор обычно располагается вдоль определенной линии участков внутри ДНК. При наличии NSD2 он перестраивает место расположения «энхансосомы» андрогенового рецептора на ДНК, располагая его рядом с участками, занятыми известными вызывающими рак генами и драйверами.

«Это механизм вокруг генов, которые, как мы знаем, участвуют в развитии рака простаты, включая андрогеновый рецептор, ERG и FOXA1. Они все используют этот механизм для регулирования онкогенной экспрессии. Теперь мы работаем над косвенным воздействием на интересующие нас гены, воздействуя на эти эпигенетические компоненты, такие как NSD2», – говорит Арул М. Чиннайян, доктор медицины, доктор философии, директор Мичиганского центра трансляционной патологии и профессор патологии имени С.П. Хикса в Мичиганском университете.

Исследователи обнаружили, что NSD2 экспрессируется в клетках рака простаты, но не в нормальных клетках простаты. Ранее было известно, что NSD2 участвует в метастатическом раке простаты. Это первое исследование, показывающее, что он является фундаментальным для самой ранней стадии развития рака простаты.

Команда использовала несколько методов для снижения или прекращения экспрессии NSD2 в клетках рака простаты и обнаружила, что это возвращает клетки в более нормальное состояние, замедляя рост и распространение раковых клеток, но не устраняя рак. Они обнаружили, что связанный белок, называемый NSD1, работает вместе с NSD2.

Соединение, которое разрушает как NSD1, так и NSD2, успешно уничтожило линии клеток рака простаты. Деградатор специально нацеливался на раковые клетки, не затрагивая нормальные клетки. Необходима дополнительная работа для уточнения деградера, поскольку первоначальная версия не могла быть перенесена на мышиную модель.

«Разрушая NSD1 и NSD2, мы можем более прямо нацелиться на рак и избежать нормальных тканей», – говорит Чиннайян. «Наше исследование показывает, что, если мы сможем разработать агенты, нацеленные на NSD1/2, они могут потенциально быть комбинированы с одобренными FDA антагонистами андрогенового рецептора и иметь синергетический эффект с точки зрения лечения».