Разработана новая стратегия борьбы с опухолями нервных оболочек

Хотя для многих людей рак ассоциируется с органами и мягкими тканями, опухоли также могут развиваться непосредственно в нервах, представляя серьезную медицинскую проблему. Одним из таких сложных случаев является злокачественная опухоль оболочки периферического нерва (MPNST), агрессивная саркома, отличающаяся высокой скоростью роста и склонностью к метастазированию. В целом саркомы относятся к группе опухолей, развивающихся из клеток соединительной ткани, таких как кость, хрящ, мышцы, жировая ткань или оболочки нервов. В частности, MPNST может возникать как спонтанно (примерно в 50% случаев), так и в результате наследственного заболевания — нейрофиброматоза 1-го типа (NF1). У пациентов с этим генетическим нарушением вероятность развития MPNST в течение жизни составляет 10-15%, что делает заболевание актуальным как для детей, так и для взрослых.

Ценный ресурс: доклиническая платформа для прецизионной медицины

На сегодняшний день не существует универсального эффективного лечения MPNST. Единственным действенным методом остается хирургическое удаление опухоли на ранних стадиях, так как традиционные методы, включая химиотерапию и радиотерапию, не демонстрируют значительных успехов. Понимая необходимость поиска новых терапевтических решений, более 15 лет назад группы доктора Конкси Лазаро (специалиста по наследственным онкологическим заболеваниям в IDIBELL) и доктора Эдуарда Серра (эксперта в IGTP) начали разработку уникальной доклинической платформы. Ключевым вкладом в этот проект стало сотрудничество с доктором Альберто Вильянуэвой и ведущими клиницистами, включая доктора Игнасио Бланко. Совместными усилиями был создан ценный ресурс — модель, основанная на использовании ксенотрансплантатов (PDX), представляющих собой образцы человеческих MPNST, имплантированные в нервные ткани иммунодефицитных мышей. Дополнительно были разработаны множественные клеточные линии, отражающие генетическое разнообразие опухоли.

«Этот проект стал результатом многолетнего кропотливого труда, который теперь полностью реализует свой потенциал. Разработка надежной платформы была сложной, но важной задачей, и мы благодарны всем, кто принимал участие в ее создании. Особенно хочется отметить вклад доктора Хуаны Фернандес, руководящей Mouse Lab в IDIBELL, и неоценимую поддержку Fundación Proyecto Neurofibromatosis, без которой этот прорыв был бы невозможен», — поделился доктор Лазаро, один из ведущих авторов исследования.

Геномное профилирование первичных опухолей и созданных моделей позволило исследователям выработать стратегию прецизионной медицины, при которой препараты подбираются в зависимости от специфических мутаций в клетках MPNST. В настоящее время платформа включает множество различных моделей, используемых для тестирования новых лекарств и прогнозирования эффективности терапии.

От скрининга лекарств до клиник: исследования с результатами

Анализ генетического профиля показал, что наиболее распространенная форма MPNST возникает при потере функции трех генов-супрессоров опухолей — NF1, CDKN2A и PRC2 (SUZ12 или EED). Важно отметить, что уже существуют ингибиторы, способные воздействовать на нарушенные биологические пути. Опираясь на предыдущие научные разработки и привлекая финансирование от La Marató de TV3, команда исследователей приступила к тестированию комбинаций различных ингибиторов.

На первом этапе, в сотрудничестве с доктором Марком Феррером из Национального центра по развитию трансляционных наук (NCATS, США), ученые использовали роботизированные системы для высокоточного скрининга сотен потенциальных комбинаций препаратов. Они протестировали MEKi (ингибиторы для борьбы с потерей NF1), CDKi (ингибиторы для компенсации потери CDKN2A) и BETi (ингибиторы, корректирующие дисфункцию PRC2). Лучшие комбинации сначала прошли тестирование in vitro на обширной панели клеточных линий MPNST, а затем были проверены in vivo на доклинической платформе PDX, моделирующей как спорадические, так и NF1-ассоциированные MPNST.

Результаты оказались многообещающими: комбинация MEKi-BETi показала значительное сокращение опухолей, однако наиболее впечатляющие результаты были достигнуты при использовании тройной терапии MEKi-BETi-CDKi. В некоторых случаях опухоли исчезали полностью.

От лаборатории к клиническому применению

«Когда мы впервые увидели, как комбинация MEKi-BETi подавляет рост опухолей в наших PDX-моделях, это уже было большим достижением. Однако настоящий прорыв случился, когда тройная комбинация MEKi-BETi-CDKi привела к полному исчезновению некоторых опухолей. Это был невероятно важный момент для всего проекта», — рассказала Сара Ортега, первый автор исследования и ключевой участник проекта, который станет основой ее предстоящей докторской диссертации.

Следующий этап исследований стал возможен благодаря тесному сотрудничеству с врачами, включая доктора Гектора Сальвадора из Детского онкологического центра больницы Сан-Жоан-де-Деу. Первые клинические испытания подтвердили эффективность сострадательного применения комбинации MEKi-BETi у детей, страдающих MPNST. Дополнительно доктор Клаудия Вальверде из больницы Валь-д’Эброн способствовала расширению доступа к новейшим ингибиторам, которые в настоящее время проходят клинические испытания.

Хотя комбинация MEKi-BETi уже применяется в особых случаях, для тройной комбинации MEKi-BETi-CDKi требуются дополнительные исследования, направленные на оптимизацию дозировки и минимизацию потенциальных токсических эффектов. Однако полученные результаты, подкрепленные параллельным клиническим исследованием, проводимым в США, дают надежду на широкое внедрение этой терапии в ближайшем будущем.

«Перед нами еще долгий путь — необходимо дополнительно исследовать влияние терапии, усовершенствовать схемы лечения и минимизировать побочные эффекты. Но первые шаги к прецизионной медицине для MPNST уже сделаны», — подытожили исследователи.