Ученые выявили гены, потеря которых ведет к развитию рака кишечника

В новом исследовании ученые установили, что потеря двух генов может привести к развитию агрессивной формы рака толстого кишечника, и предложили комбинацию из двух веществ, способную остановить рост злокачественной опухоли.

По данным Американского онкологического общества, колоректальный рак является третьим по распространенности видом онкологии и входит в тройку основных причин смерти мужчин и женщин в США. До 35% злокачественных опухолей кишечника развиваются из так называемых зубчатых полипов. Последние представляют собой наросты на слизистой оболочке толстой кишки, которые потенциально могут трансформироваться в рак. Опухоли, происходящие из зубчатых полипов, обычно гораздо сложнее поддаются лечению, поэтому выявление зубчатых новообразований на ранней стадии их развития является жизненно важным для благоприятного исхода терапии.

В ходе нового исследования, результаты которого на прошлой неделе были опубликованы в научном журнале Immunity, ученые установили, что образованию зубчатых полипов в кишечнике способствует потеря двух специфических генов. Их открытие может привести к появлению новых биомаркеров для выявления этого вида рака.

Возглавил исследование профессор Хорхе Москат, занимающий должность руководителя Программы по изучению метаболизма раковых опухолей и сигнальных сетей Института медицинских исследований Сэнфорд-Бернем в Ла-Хойя.

Результаты исследования также пролили свет на то, почему люди, страдающие воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), имеют повышенный риск развития колоректального рака. Под ВЗК имеются в виду заболевания, характеризующиеся хроническим воспалительным процессом в желудочно-кишечном тракте, в частности болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. По последним данным, в одной только Америке с воспалительными заболеваниями кишечника живут порядка трех миллионов человек.

Потеря каких генов провоцирует рак толстого кишечника

Используя мышиную модель, профессор Москат и его коллеги установили, что потеря двух генов приводит к образованию у грызунов зубчатых опухолей толстого кишечника. Эти два гена отвечают за кодирование протеинкиназ С типа лямбда/йота и протеинкиназ С типа дзета соответственно. Анализ образцов опухолевой ткани кишечника человека также подтвердил снижение экспрессии этих двух генов.

На примере мышиной модели колоректального рака ученые обнаружили, что утрата двух конкретных генов активирует ткань вокруг опухоли и провоцирует белок под названием PD-L1 ее инфильтрировать. Раковые клетки часто приводят к сверхэкспрессии PD-L1, потому как этот белок помогает им ускользать от иммунной системы. Затем исследователи ввели грызуну соединение, подавляющее восприимчивость рецепторов к TGF-бета, которое деактивирует окружающую опухоль ткань, вместе с веществом под названием анти-PD-L1, которое возобновляет активность иммунной системы. Такое комбинированное лечение способствовало уменьшению объема опухоли.

«Мышиная модель, которую мы создали, наиболее точно отражает особенности опухоли кишечника у человека, – говорит главный автор исследования, комментируя полученные результаты. – Это важный шаг, который может помочь получить новые знания об этой смертельной форме онкологии». Профессор Хорхе Москат добавляет: «По результатам нашей работы я могу сказать, что мы получили не только новый перспективный вид комбинированного лечения зубчатого колоректального рака, но и потенциальные биомаркеры для раннего выявления этого типа опухолей. И в том, и другом современная онкология испытывает острую потребность».

«Очень важно, что мы теперь понимаем, как развивается рак, происходящий из зубчатых полипов, особенно важно это понимание в контексте помощи людям с воспалительными заболеваниями кишечника, которые, как мы знаем, больше других подвержены риску развития злокачественных опухолей, – говорит профессор Москат. – Если мы сможем определить механизм раннего возникновения рака, у нас будет возможность своевременно «отлавливать» опухоли у этой категории пациентов».

Взаимосвязь воспалительных заболеваний и рака кишечника

Результаты исследования могут помочь объяснить, почему люди с ВЗК имеют повышенный риск развития колоректального рака. Профессор Москат и его коллеги ранее обнаружили, что экспрессия одного из двух генов – а именно протеинкиназы С типа лямбда/йота – у людей с воспалительными заболеваниями кишечника также снижена. В новом исследовании ученые также установили, что потеря второго гена уменьшает количество CD8+ иммунных клеток, что ведет к формированию зубчатого рака толстого кишечника. Они называют потерю этого типа иммунных клеток утратой так называемого иммунологического надзора.

«Для людей с ВЗК, которые уже имеют сниженный уровень протеинкиназы С типа лямбда/йота, потеря иммунологического надзора может стать последней каплей, после чего они полностью утратят защиту от рака, – поясняет соавтор исследования профессор Мария Диас-Меко. – Результаты нашей работы частично объясняют, почему люди, страдающие воспалительными заболеваниями кишечника, больше остальных подвержены риску развития онкологии».

«Кроме того, пациентов с ВЗК в настоящее время лечат препаратами, подавляющими иммунитет, – продолжает профессор. – Поскольку мы доказали, что утрата иммунологического надзора ведет к образованию злокачественных опухолей кишечника, мы должны добиться лучшего понимания того, какую роль иммунная система играет в процессе трансформации воспалительных заболеваний в рак».