Ученые научились использовать побочные эффекты лекарств против рака

Американские ученые из Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute совершили настоящую революцию и полностью изменили представление о побочных эффектах лекарств. Их исследование, опубликованное 5 ноября 2025 года в журнале npj Precision Oncology, доказывает, что то, что фармацевтические компании десятилетиями считали нежелательными ошибками, на самом деле обладает скрытыми суперсилами. Малые молекулы, которые лежат в основе тысяч препаратов, способны поражать разные цели в разных типах клеток и превращать одно лекарство в универсальное оружие против рака.

Представьте себе ситуацию, когда человек принимает таблетку от артрита, а она незаметно уничтожает раковые клетки в мозге. Еще недавно это звучало как фантастика, но теперь это реальность, которую раскрыла система DeepTarget. Традиционные методы всегда сосредотачивались только на химической структуре молекул и сравнивали их с тем, как ключ подходит к замку. Однако такие молекулы редко встречаются в природе и не созданы для выполнения лишь одной задачи. В раковых клетках они ведут себя совсем иначе. То, что в здоровой печени вызывает тошноту, в опухоли легких может блокировать гены роста. Ученые долгое время игнорировали такие вторичные эффекты и считали их обычным мусором. DeepTarget полностью меняет подход. Он анализирует огромные базы данных, в которых собраны результаты тестирования 1450 препаратов на 371 линии раковых клеток из проекта Dependency Map. Вместо химических структур система изучает генетические скрининги и реальные реакции клеток, имитируя отключение генов по технологии CRISPR.

Первые результаты исследования

В восьми независимых тестах DeepTarget превзошел известные лидеры, такие как RoseTTAFold All-Atom и Chai-1, и точнее всех предсказывал первичные мишени. Самое важное открытие касается вторичных мишеней. Из 64 известных препаратов с несколькими целями инструмент правильно предсказал все дополнительные мишени. Это открывает широкие возможности для перепрофилирования лекарств. Например, уже одобренный FDA препарат ибрутиниб, который используется против лейкемии и блокирует белок BTK в клетках крови, теперь можно применять против рака легких, где он воздействует на мутированный белок EGFR, отвечающий за рост опухоли. Лабораторные эксперименты подтвердили, что клетки с мутантным EGFR погибают значительно быстрее даже без участия BTK. Новые молекулы создавать не нужно, достаточно просто изменить контекст применения.

Ведущий автор исследования Санжу Синха, доцент программы по метаболизму и микросреде раковых клеток в Sanford Burnham Prebys, подчеркивает, что побочный эффект для одного пациента может стать основным лечением для другого, если научиться шире смотреть на мишени малых молекул. Малые молекулы, которые составляют основу большинства современных лекарств, крайне редко встречаются в природе, поэтому они не эволюционировали под какую-то одну конкретную задачу. Специалисты часто смотрят на такие препараты слишком узко и считают, что у них есть только одна главная мишень плюс немного нежелательных внецелевых эффектов. Более широкий и целостный взгляд показывает, что одна и та же малая молекула способна иметь совершенно разные цели и эффекты в зависимости от типа заболевания и клеточного окружения. Эти знания позволяют перепрофилировать уже существующие препараты и лечить ими гораздо больше пациентов.

Синха начал эту работу еще в Национальном институте рака, где сразу заметил огромный потенциал пластичности молекул. DeepTarget стал его собственным детищем. Это нейронная сеть, которую обучили на реальных экспериментальных скринингах, а не на теоретических моделях. Она умеет различать, поражает ли препарат нормальные белки или их мутантные версии, и предсказывает целые метаболические цепочки, объясняя, почему в одном типе рака молекула тормозит рост, а в другом неожиданно его ускоряет. Совместно с лабораторией профессора Ани Дешпанде, специалиста по геному рака и эпигенетике, команда провела валидацию на ибрутинибе. Клетки легких без мутации EGFR выживали, а клетки с этой мутацией погибали. Синха объясняет, что при обычном подходе, если бы исследователи изучали только опухоли крови, основной мишенью остался бы BTK. Как только фокус смещается на солидные опухоли, главной мишенью становится онкогенная мутантная форма EGFR. Это яркий пример контекстно-зависимой цели.

Перепрофилирование лекарств сокращает путь от идеи до клиники с десяти лет до двух-трех. FDA уже одобрило 64 препарата с несколькими мишенями, а благодаря DeepTarget их станут сотни. Для редких форм рака, где новых лекарств практически не появляется, это настоящий шанс. Вторичные мишени сыграли роль примерно в 70 % всех одобрений, но их обычно игнорировали из-за страха токсичности. Теперь все меняется. Если начать воспринимать такие эффекты как полезные особенности, а не как ошибки, то можно значительно улучшить повторное назначение уже существующих препаратов.

Преимущества DeepTarget огромны. Система учитывает полный клеточный контекст, включая гипоксию, конкретные мутации и особенности микросреды, чего полностью лишены методы, основанные только на структуре. Точность в реальных тестах достигает 85-90 %, тогда как аналоги показывают около 70 %. Для разработчиков это готовый инструмент скрининга. Достаточно загрузить молекулу, и сразу получаешь карту всех ее мишеней для разных типов опухолей. Экономия измеряется миллиардами долларов. Для пациентов это означает настоящую персонализацию. Сочетание генетического профиля опухоли и предсказаний DeepTarget позволяет подобрать идеальный препарат без долгих проб и ошибок.

Перспективы открытия

Проект DepMap охватывает только 371 линию клеток, а реальное разнообразие раков намного шире. В будущем нужна интеграция с моделями ИИ вроде AlphaFold, чтобы объединить структурные данные и клеточный контекст. Синха планирует дальнейшее развитие и объясняет превосходство инструмента тем, что он точнее отражает реальные механизмы действия препаратов, где решающую роль играют именно клеточный контекст и метаболические пути, а не только прямое связывание с белком. Это открывает путь к ускорению как разработки новых лекарств, так и их перепрофилирования.

В перспективе Синха видит еще более амбициозные цели. Он хочет синтезировать совершенно новые молекулы, опираясь на предсказания DeepTarget. Потенциальное химическое пространство намного больше того, что мы способны перебрать даже самыми современными методами высокопроизводительного скрининга. Улучшение лечения рака и даже более сложных состояний, таких как старение, будет зависеть от того, насколько лучше мы поймем биологию и научимся ее модулировать.

Это исследование стало частью глобального движения к прецизионной онкологии. В США, где рак ежегодно уносит около 600 тысяч жизней, такие инструменты помогут довести выживаемость на ранних стадиях до 90 %. Проект поддержан Национальными институтами здоровья США и Национальным институтом рака. Он открывает эру, в которой побочный эффект перестает быть минусом и становится преимуществом. Лаборатории по всему миру уже тестируют DeepTarget на меланомах, глиобластомах и других опухолях. Команда Синхи стала пионером, но модель распространяется в открытом коде и доступна всем.