Ученые выяснили, почему иммунотерапия малоэффективна против агрессивного рака мозга

Американские ученые провели новое исследование, посвященное глиобластоме – одной из самых распространенных и смертельно опасных форм рака головного мозга. Его результаты, которые были опубликованы в медицинском научном журнале Nature Medicine, приблизили их к пониманию того, почему, в отличие от других видов опухолей, это форма онкологии плохо поддается лечению с помощью иммунотерапии.

Иммунотерапия является одним из самых новых и перспективных противораковых методов. Она стимулирует иммунную систему человека самостоятельно атаковать и уничтожать злокачественные клетки. Иммунотерапия доказала свою эффективность в борьбе со многими агрессивными видами опухолей, например, с трижды негативным раком молочной железы. Однако в случае с глиобластомой, средняя выживаемость при которой составляет всего 15–18 месяцев с момента постановки диагноза, она помогает в лучшем случае одному из десяти пациентов.

Так почему иммунотерапия оказывается малоэффективной против этого вида опухолей? Ответ на этот вопрос искала исследовательская команда под руководством Рауля Рабадана, профессора системной биологии и биомедицинской информатики Колледжа врачей и хирургов при Колумбийском университете Нью-Йорка.

Роль белка PD-1 в развитии рака

Иногда рак блокирует активность иммунной системы, воздействуя на белок PD-1, поясняют ученые. Этот белок присутствует на поверхности иммунных Т-клеток и играет важную роль в отрицательной регуляции иммунной системы, предотвращая ее гиперреакцию на те или иные угрозы. Когда PD-1 связывается с другим протеином, под названием PD-L1, он не дает Т-лимфоцитам атаковать другие клетки, включая злокачественные. Поэтому действие некоторых препаратов иммунотерапии направлено на блокировку PD-1, что «спускает иммунную систему с тормозов» и позволяет Т-клеткам беспрепятственно уничтожать опухолевые клетки.

Ингибиторы PD-1 демонстрируют эффективность в лечении большинства видов рака, поэтому профессор Рабадан и его коллеги решили проверить, какое действие эти препараты окажут на глиобластому. Они изучили микроокружение опухоли – то есть клетки, которые поддерживают ее рост, – у 66 пациентов с этим типом рака головного мозга. Причем сделали это как до, так и после лечения опухоли такими ингибиторами белка PD-1, как ниволумаб или пембролизумаб. В результате 17 человек положительно ответили на иммунотерапию, этот эффект продлился у них по меньшей мере полгода.

Врачи смогут прогнозировать реакцию пациента на лечение

Геномный и транскриптомный анализ, который провели ученые, показал, что у всех остальных участников эксперимента опухоли имели мутации в гене под названием PTEN, который обычно кодирует фермент, действующий как опухолевый супрессор. Исследователи также обнаружили, что повышенное количество мутаций этого гена увеличивает число макрофагов. Последние представляют собой иммунные клетки, которые захватывают и поглощают бактерии, вирусы и другие потенциально опасные микроорганизмы. Макрофаги, кроме того, очищают организм человека от мертвых клеток и клеточного мусора, а также стимулируют активность других клеток иммунной системы.

В случае с глиобластомой макрофаги активировали факторы роста, которые способствовали размножению и распространению раковых клеток. К тому же, как показал проведенный учеными анализ, клетки этого типа опухолей расположены очень тесно по отношению друг к другу, что, по всей вероятности, затрудняет проникновение иммунных клеток в опухоль и ее разрушение.

С другой стороны, опухоли мозга, которые ответили на лечение, имели больше генетических изменений в сигнальном пути MAPK, который играет ключевую роль в регулировании клеточных функций. Один из авторов исследования нейроонколог и доцент кафедры неврологии Колумбийского университета доктор Фабио Ивамото, комментируя его результаты, отметил: «Эти мутации появились до того, как пациенты прошли лечение ингибиторами белка PD-1, поэтому тестирование на наличие этих изменений поможет врачам предсказать, какие пациенты с большой долей вероятности ответят на терапию».

Авторы исследования также предположили, что глиобластомы с мутациями в MAPK, могут лучше реагировать на комбинированное лечение ингибиторами PD-1 и препаратами, целенаправленно воздействующими на конкретный сигнальный путь. Однако этот терапевтический подход нуждается в дальнейших исследованиях.

«Мы еще только-только начинаем понимать механизмы иммунотерапии в борьбе со злокачественными новообразованиями, в особенности глиобластомой, – говорит профессор Рабадан. – Но наше исследование показывает, что мы сможем прогнозировать, каким пациентам она принесет пользу, а у кого не будет иметь никакого эффекта. Мы также установили новые мишени, воздействие на которые поможет повысить действенность иммунотерапии для всех пациентов с глиобластомой».