Новый подход превращает старые антибиотики в более безопасные и сильные лекарства

Ученые-химики из Токийского университета провели работу над изменением старейшего из антибиотиков в мире и сделали его более сильнодействующим и безопасным лекарством.

Грамицидин А – один из первых антибиотиков, который начали производить в начале 40-х годов ХХ века. В наше время он продолжает применяться как местное средство и производится в виде кремов или капель, используются для лечения инфекций глаз, кожи и горла, однако не выпускается в других лекарственных формах.  

Грамицидин А справляется с бактериями, пробивая себя путь через мембрану клеток, по сути позволяя клетке вытекать наружу. Эти нерегулируемые ионные каналы наносят такой же ущерб человеческим клеткам, когда грамицидин А используется внутри организма.

Ученые давно были очарованы функцией ионного канала грамицидина А, потому что ионные каналы почти универсальны для живых существ. Ионные каналы человека участвуют во всем, от функции мозга до артериального давления. За последние 80 лет было разработано около 350 искусственных аналогов грамицидина А, все из которых обладают свойствами, аналогичными исходным, и поэтому не могут использоваться на людях.

Об исследовании

В этом исследовании команда студентов Токийского университета создала и изучила более 4 тыс. искусственных аналогов грамицидина А.

Грамицидин A выглядит как спираль, состоящая из пятнадцати аминокислот. Для исследования было выбрано шесть из них, изменения в которых не повлекли бы за собой потерю основной структуры грамицидина А. В ходе исследования ученые заменили каждую из шести аминокислот четырьмя другими аминокислотами, чтобы модернизировать порядок связывания пептидов, что привело, в свою очередь к формированию 4096 вариаций.

Методика синтеза «одна бусина – одно соединение» начинается с маленьких стеклянных шариков, служащих основой для присоединения первой аминокислоты. Исследователи создают пептид, добавляя больше аминокислот по одной за раз. Когда они достигают точки изменения аминокислот, они разделяют гранулы на равные части, соответствующие различным аминокислотам, затем повторно смешивают гранулы и продолжают строить пептид.

После завершения синтеза исследователи поместили каждую бусину в отдельный контейнер и проанализировали функцию своих новых версий грамицидина А.

Фактически, это была полностью ручная операция. Студентке, ответственной за проект, пришлось нелегко, но она очень усердно работала и добилась большого успеха в этом исследовании. 

Студентка Юри Такада, впоследствии получившая докторскую степень, является первым автором исследовательской работы и сейчас работает постдокторантом в Кембриджском университете в Великобритании.

Химики протестировали получившиеся версии грамицидина А в активности против стрептококка, чрезвычайно распространенной бактериальной инфекции. После чего наиболее перспективные вариации лекарства оценивались на предмет способности уничтожать бактерии в организме человека без вреда для здоровых клеток, путем тестирования на клетках лейкемии мышей и клетках крови кроликов. 

В результате было выявлено около 10 разновидностей препарата, которые могут послужить основой в разработке перспективных антибиотиков будущего. Кроме того исследователи определили, каким образом подобные изменения в структуре молекулы влияют на ее общую функцию. 

Они также измерили способность наиболее эффективных новых версий грамицидина A к формированию ионных каналов. Хотя они обладали пониженной токсичностью для клеток млекопитающих, их способность формировать ионные каналы оставалась высокой.

Эти тонкие модификации нескольких аминокислот могут трансформировать функцию грамицидина А по формированию ионных каналов с неизбирательной на специфическую для бактерий.

«Наиболее важно то, что эту стратегию можно использовать для других типов натуральных продуктов и других соединений, образующих ионные каналы. Долгое время считалось, что очень трудно реализовать видоспецифическую активность формирования ионных каналов, но наше исследование показало, что грамицидин А может иметь очень избирательную активность по отношению к бактериям. Я считаю, что это исследование может изменить стандарт естественных веществ, формирующих ионные каналы», – сказал Хироаки Ито, доцент Токийского университета.